De receptorii olfactivi sunt proteine Întinsă localizate la polul apical al neuronilor olfactiv receptorilor epiteliului olfactiv sau antena în funcție de specie. Detectarea indiciilor chimice în mediul înconjurător are un rol esențial pentru supraviețuirea majorității animalelor, informându-le despre prezența hranei, partenerilor de reproducere a prădătorilor sau agenților patogeni. Receptorii olfactivi sunt, prin urmare, punctul de intrare pentru semnalele moleculare din mediu; permit transducția lor într-un mesaj nervos electric care poate fi interpretat de sistemul nervos central . Receptorii olfactivi sunt asociați cu numele lui D rs Linda B. Buck și Richard Axel , descoperitori1991din familia de gene care codifică aceste proteine; această descoperire le-a adus Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină în2004.
Aceste proteine au la capătul N-terminal un domeniu receptor îndreptat spre mediul extracelular. Această zonă este specifică anumitor compuși chimici. Multiplicitatea receptorilor olfactivi - câteva sute în majoritatea vertebratelor, aparținând unei superfamilii de proteine cuplate cu proteinele G - și diversitatea acestora permit o codificare combinatorie a speciilor moleculare care le ajung. Există zeci de mii dintre acestea, probabil toate discriminate de sistemul olfactiv al majorității vertebratelor.
Mouse - ul genomului conține în jur de 1.500 de gene care codifică receptorii olfactivi, dintre care 80% sunt transcrise. La om, există aproximativ 950 de gene, dintre care 60% nu sunt transcrise ( pseudogene ) și aproximativ 100 moștenite de la strămoșul său de pește, aproximativ 350 fiind funcționale, această pseudogenizare poate fi interpretată ca o reducere a universului olfactiv uman sau o capacitate scăzută să-i discrimineze mirosul. Receptorii olfactivi formează cea mai mare familie de gene la mamifere, reprezentând între 2% (ca la om) și 5% din totalul genelor codificatoare, în funcție de specie.
Celulele receptorului olfactiv sunt reînnoite la fiecare două luni.
Familia genelor receptorilor olfactivi la vertebrate a evoluat prin evenimente genomice, cum ar fi duplicarea genelor. Duplicațiile în tandem au fost demonstrate de faptul că multe gene care codifică receptorii aparținând aceleiași familii filogenetice sunt situate la același locus cromozomial. O astfel de evoluție implică, de asemenea, eliminarea genelor din repertoriile familiei multigene prin mutații care creează pseudogeni nefuncționali. S-a propus că evoluția viziunii culorilor la primate ar fi putut diminua utilitatea simțului mirosului de către primate, ceea ce ar explica eliberarea presiunilor selective asupra acestor gene și acumularea de receptori pseudogeni. Olfactiv în primate.
S-a demonstrat că selecția negativă este întotdeauna slabă la oamenii moderni, ceea ce permite propagarea mutațiilor dăunătoare la populațiile actuale. Ca urmare, platoul cu funcții minime nu a fost încă atins la oamenii moderni și, prin urmare, capacitatea olfactivă ar putea scădea în continuare. Acesta este considerat a fi primul indiciu științific al evoluției viitoare a geneticii umane.
Receptorii olfactivi au o afinitate variabilă pentru o gamă întreagă de molecule de miros. În schimb, o singură moleculă de parfum se poate lega de mai mulți receptori de parfum înzestrați cu afinități variabile și care depind de proprietățile fizico-chimice ale moleculelor, precum volumele și funcțiile lor chimice. Odată ce mirosul se leagă de receptorul mirosului, receptorul suferă modificări structurale. Se leagă și activează o proteină G asemănătoare olfactivă situată în interiorul neuronului receptor olfactiv. Proteina G (G OLF și / sau G s ) in turn activeaza lyase - adenilat ciclazei - care transformă ATP în cAMP . CAMP duce la deschiderea canalelor ionice permițând ionilor de sodiu ( ) și calciu ( ) să pătrundă în celulă ducând la depolarizarea neuronului. Această depolarizare este amplificată de un curent de clor ( ) activat de calciu. Această depolarizare, sau potențial receptor, se extinde apoi la conul axon al neuronului receptor olfactiv unde va exista emisie de potențiale de acțiune care vor fi transmise la bulbul olfactiv , primul releu de informații olfactive către sistemul nervos.
Potențialul receptorului revine în repaus datorită celor trei mecanisme. Fosfodiesterazele specifice participă la degradarea AMPc. Le formează un complex cu calmodulină care se va lega de canalul / și îi va reduce afinitatea pentru AMPc (vezi figura) . În cele din urmă, este expulzat din neuron sub acțiunea unui / schimbător .
Secvențele primare ale mii de receptori olfactivi (OR) sunt cunoscute din genomurile a peste o duzină de organisme: acestea sunt proteine transmembranare cu șapte spirale, dar există (de la Mai 2016) nicio structură cunoscută a vreunei RO . Secvențele lor prezintă motive GPCR clasice A, utile pentru construirea structurilor lor prin modelare moleculară. Golebiowski, Ma și Matsunami au arătat că mecanismul de recunoaștere a ligandilor, deși este similar cu alte GPCR-uri de clasă A care nu au miros, implică reziduuri specifice receptorilor de miros, în special în a șasea helix. Există o secvență foarte conservată în aproximativ trei sferturi din toate sălile de operație, care este un site tripodal de legare a ionilor metalici, iar Suslick a propus că RO-urile sunt de fapt metaloproteine (mai ales cu zinc, cupru și eventual mangan) care servesc ca acid Lewis site pentru legarea a numeroase molecule mirositoare. Crabtree, în 1978, a sugerat deja că Cu (I) a fost „cel mai probabil candidat pentru un situs metallo-receptor în olfacție” pentru volatilele cu miros puternic, care sunt, de asemenea, buni liganzi de coordonare pentru metale, cum ar fi tiolii. Zhuang, Matsunami și Block, în 2012, au confirmat propunerea Crabtree / Suslick pentru cazul specific al unui șoarece OU, MOR244-3, arătând că cuprul este esențial pentru detectarea anumitor tioli și a altor compuși care conțin sulf. Deci, folosind o substanță chimică care se leagă de cupru în nasul unui șoarece, astfel încât cuprul să nu fie disponibil receptorilor, autorii au arătat că șoarecii nu au putut detecta tioli. Cu toate acestea, acești autori au descoperit, de asemenea, că MOR244-3 nu avea site-ul specific de legare a ionilor metalici sugerat de Suslick, dar a prezentat un motiv diferit în domeniul EC2.
Se crede că disfuncția metaloproteinelor din sistemul olfactiv este legată de bolile neurodegenerative pe bază de amiloid.
Teoria vibrațiilor olfacției (en)Într-un studiu controversat, s-a propus, de asemenea, că receptorii olfactivi percep nivele variabile de energie vibrațională de la o moleculă mai degrabă decât modelele structurale prin mecanisme de coerență cuantică. Drept dovadă, s-a demonstrat că muștele fructelor (muștele oțetului) puteau distinge doi odoranți diferiți doar prin prezența unui izotop de hidrogen, deuteriul (care va modifica radical nivelurile de energie vibratorie ale moleculei). Nu numai că muștele ar putea face distincția între formele deuterizate și non-deuterate ale parfumului, dar ar putea, de asemenea, să generalizeze proprietatea „deuterității” față de alte molecule inovatoare. În plus, au generalizat comportamentul de evitare învățat la molecule care nu au fost deuterate, dar au împărtășit o întindere vibrațională puternică cu moleculele deuterate, pe care fizica diferențială a deuterării (de mai jos) are dificultăți în a le explica.
Deuterizarea modifică căldura adsorbției și punctele de fierbere și congelare ale moleculelor (puncte de fierbere: 100,0 ° C pentru H 2 Orelativ la 101.42 ° C pentru D 2 O; puncte de topire: 0,0 ° C pentru H 2 O, 3,82 ° C pentru D 2 O), pKa (de exemplu, constanta de disociere: 9,71 × 10 −15 H 2 Ocomparativ cu 1,95 × 10 −15 D 2 O, cf. apă grea) și rezistența legăturii de hidrogen. Astfel de efecte izotopice sunt extrem de frecvente și, prin urmare, este bine cunoscut faptul că substituirea cu deuteriu va modifica într-adevăr constantele de legare ale moleculelor de receptorii proteinelor.
S-a afirmat că receptorii olfactivi umani sunt capabili să facă distincția între izotopomerii deuterați și neduterizați ai ciclopentadecanonei prin detectarea nivelului de energie vibrațională. Cu toate acestea, această afirmație a fost contestată de un alt raport conform căruia receptorul uman care recunoaște moscul, OR5AN1, care răspunde robust ciclopentadecanonei și musconei, nu distinge izotopomerii acestor compuși in vitro . În plus, receptorul care recunoaște șoarecele (metiltio) metanetiol, MOR244-3, precum și alți receptori olfactivi selectați de șoareci și umani, au reacționat similar cu izotopomerii normali, deuterizați și carbon-13 ai liganzilor lor respectivi. Rezultatele sunt similare cu cele găsite cu moscul receptorului OR5AN1. Prin urmare, s-a ajuns la concluzia că teoria vibrațiilor propuse nu s-a aplicat receptorului de mosc uman OR5AN1, receptorului tiol de șoarece MOR244-3 sau altor receptori olfactivi examinați. În plus, mecanismul propus de transfer de electroni al frecvențelor vibraționale ale substanțelor mirositoare ar putea fi ușor suprimat de efectele cuantice ale modurilor vibraționale moleculare neodorante. Prin urmare, multe dovezi sunt contrare teoriei vibrațiilor mirosului. Ultimul studiu a fost criticat deoarece a folosit „celule într-un vas mai degrabă decât organisme întregi” și că „expresia unui receptor de miros în celulele renale embrionare umane nu reconstituie în mod adecvat natura complexă a organismului. Olfacție ....” . Ca răspuns, autorii celui de-al doilea studiu afirmă că „celulele renale embrionare nu sunt aceleași cu celulele din nas ... dar dacă te uiți la receptori, este cel mai bun sistem din lume”.