Receptor alfa activat de proliferatori de peroxizomi

Receptorul alfa ( PPAR-alfa ) activat cu proliferator de peroxisom , cunoscut și sub numele de NR1C1 (subfamilia receptorului nuclear 1, grupa C, membrul 1), este o proteină a receptorului nuclear care, la om, este codificată de gena PPARA. Împreună cu receptorul delta activat de proliferatorii peroxizomului și receptorul gamma activat de proliferatorii peroxizomului , PPAR-alfa face parte din subfamilia receptorului activat de proliferatorii peroxizomilor. A fost primul membru al familiei PPAR care a fost clonat în 1990 de Stephen Green și a fost identificat ca receptor nuclear pentru o clasă diversă de hepatocarcinogeni de rozătoare care provoacă proliferarea peroxizomilor. Gena sa este PPARA situată pe cromozomul 22 uman

Funcții

PPAR-alfa este un factor de transcripție și un regulator major al metabolismului lipidic în ficat. PPAR-alfa este activat în condiții de privare de energie și este necesar pentru procesul de cetogeneză , un răspuns adaptativ cheie la postul prelungit. Activarea PPAR-alfa promovează absorbția, utilizarea și catabolismul acizilor grași prin reglarea genelor implicate în transportul acizilor grași, legarea și activarea acizilor grași și β-oxidarea acizilor grași.acizi grași peroxizomali și mitocondriali. PPAR-alfa este activat în principal prin legarea liganzilor. Liganzii sintetici includ fibrate pe bază de medicamente care sunt utilizate pentru tratarea hiperlipidemiei și un set variat de insecticide, erbicide, plastifianți și solvenți organici numiți în mod colectiv proliferator de peroxizomi. Liganzii endogeni includ acizi grași, cum ar fi acidul arahidonic , precum și alți acizi grași polinesaturați și diferiți compuși derivați din acizi grași, cum ar fi anumiți membri ai familiei acidului 15-hidroxicosatetraenoic al metaboliților acidului arahidonic., De exemplu 15 (S) -HETE, 15 (R) -HETE și 15 (S) -HpETE și acid 13-hidroxioctadecadienoic , un metabolit al acidului linoleic.

Distribuția țesuturilor

Exprimarea PPAR-alfa este mai ridicată în țesuturile care oxidează acizii grași într-un ritm rapid. La rozătoare, cele mai ridicate niveluri de expresie a mARN - ului PPAR-alfa se găsesc în ficat și țesutul adipos maro, urmate de inimă și rinichi. Cele mai scăzute niveluri de expresie PPAR-alfa se găsesc în intestinul subțire și gros, mușchii scheletici și glandele suprarenale. PPAR-alfa uman pare a fi exprimat mai uniform într-o varietate de țesuturi, cu o expresie puternică în ficat, intestin, inimă și rinichi.

Studii „Knockout” ale acestor gene

Studiile folosind șoareci lipsiți de PPAR-alfa funcțional indică faptul că PPAR-alfa este esențial pentru inducerea proliferării peroxizomilor de către un set divers de compuși sintetici numiți proliferatori de peroxizom. Șoarecii lipsiți de PPAR-alfa au, de asemenea, un răspuns modificat la post, caracterizat prin tulburări metabolice majore, inclusiv niveluri scăzute de cetonă plasmatică , hipoglicemie și ficat gras.

Farmacologie

PPAR-alfa servește ca receptor celular pentru fibrate , o clasă de medicamente utilizate în tratamentul dislipidemiei. Fibrele scad în mod eficient trigliceridele serice și cresc nivelul colesterolului HDL seric. Deși au fost observate beneficii clinice ale tratamentului cu fibrate, rezultatele generale sunt mixte și au condus la rezerve cu privire la aplicarea pe scară largă a fibratelor pentru tratamentul bolilor coronariene , spre deosebire de statine . Agoniștii PPAR-alfa pot avea valoare terapeutică pentru tratamentul bolilor hepatice nealcoolice grase . PPAR-alfa poate fi, de asemenea, un loc de acțiune pentru unele anticonvulsivante .

Gene vizate

PPAR-alfa reglează procesele biologice modificând expresia unui număr mare de gene țintă. În consecință, rolul funcțional al PPAR-alfa este direct legat de funcția biologică a genelor sale țintă. Studiile de profilare a expresiei genice au indicat faptul că genele țintă PPAR-alfa sunt în sute. Genele țintă PPAR-alfa clasice includ PDK4 , ACOX1 și CPT1 . Analiza expresiei genelor cu randament mic și ridicat a creat hărți cuprinzătoare care ilustrează rolul PPAR-alfa ca regulator primar al metabolismului lipidic prin reglarea multor gene implicate în diferite aspecte ale metabolismului. Hărțile, construite pentru șoarecele și ficatul uman, plasează PPAR-alfa în centrul unui pol regulator care afectează absorbția acidului gras și legarea intracelulară, oxidarea mitocondrială și β- oxidarea acizilor grași peroxizomali, ketogeneza , schimbarea trigliceridelor, gluconeogeneza și sinteza biliară / secretie.

Interacțiuni

S-a demonstrat că receptorul alfa activat de proliferatorii peroxizomului interacționează cu aceștia :

AIP
EP300
HSP90AA1
NCOA1
NCOR1

Vezi și tu

Referințe

Sumanasekera WK, Tien ES, Turpey R, Vanden Heuvel JP, Perdew GH " Dovada că peroxizomilor receptorilor alfa activat de proliferatorul este complexat cu proteina de șoc termic de 90-kDa și B asociate proteine X virusul hepatitei 2 " , J. Biol. Chem. , vol. 278, nr . 7,Februarie 2003, p. 4467–73 ( PMID 12482853 , DOI 10.1074 / jbc.M211261200 )
Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M, „ p300 funcționează ca un coactivator pentru receptorul alfa activat de proliferatorul peroxizomului ”, J. Biol. Chem. , vol. 272, nr . 52,Decembrie 1997, p. 33435–43 ( PMID 9407140 , DOI 10.1074 / jbc.272.52.33435 )
Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M, „ Identificarea nuclepresorului receptorului nuclear ca proteină care interacționează cu receptorul aloxat al proliferatorului peroxizomului ”, J. Biol. Chem. , vol. 274, nr . 22,Mai 1999, p. 15901–7 ( PMID 10336495 , DOI 10.1074 / jbc.274.22.15901 )
Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA, „ Un rol de reglementare pentru RIP140 în activarea receptorilor nucleari ”, Mol. Endocrinol. , vol. 12, n o 6,Iunie 1998, p. 864–81 ( PMID 9626662 , DOI 10.1210 / mend.12.6.0123 )

Anexe

Rakhshandehroo M, Hooiveld G, Müller M, Kersten S, „ Analiza comparativă a reglării genelor prin factorul de transcripție PPARalpha între șoarece și om. », PLoS ONE , vol. 4, n o 8,2009, e6796 ( PMID 19710929 , PMCID 2729378 , DOI 10.1371 / journal.pone.0006796 )
Berger J, Moller DE, „ Mecanismele de acțiune ale PPAR-urilor. », Annu. Rev. Med. , vol. 53,2002, p. 409–35 ( PMID 11818483 , DOI 10.1146 / annurev.med.53.082901.104018 )
Kuenzli S, Saurat JH, „ Receptorii activați cu proliferator Peroxisom în biologie cutanată. », Fr. J. Dermatol. , vol. 149, n o 22003, p. 229-36 ( PMID 12932225 , DOI 10.1046 / j.1365-2133.2003.05532.x )
Mandard S, Müller M, Kersten S, genele țintă alfa ale receptorului activat cu proliferatorul Peroxisome . ", Cell. Mol. Life Science. , vol. 61, nr . 4,2004, p. 393–416 ( PMID 14999402 , DOI 10.1007 / s00018-003-3216-3 )
van Raalte DH, Li M, Pritchard PH, Wasan KM, „ Receptorul activat cu proliferator de peroxisom (PPAR) -alfa: o țintă farmacologică cu un viitor promițător. », Pharm. Rez. , vol. 21, nr . 9,2005, p. 1531–8 ( PMID 15497675 , DOI 10.1023 / B: PHAM.0000041444.06122.8d )
Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC, Staels B, „ Sortarea rolurilor PPAR alfa în metabolismul energetic și homeostazia vasculară. », J. Clin. Investi. , vol. 116, nr . 3,2006, p. 571–80 ( PMID 16511589 , PMCID 1386122 , DOI 10.1172 / JCI27989 )
Mukherjee R, Jow L, Noonan D, McDonnell DP, „ Receptorii activi ai proliferatorului peroxizomului uman și al șobolanilor (PPAR) demonstrează o distribuție tisulară similară, dar o reacție diferită la activatorii PPAR. », J. Steroid Biochem. Mol. Biol. , vol. 51, n os 3-4,1995, p. 157–66 ( PMID 7981125 , DOI 10.1016 / 0960-0760 (94) 90089-2 )
Miyata KS, McCaw SE, Patel HV, Rachubinski RA, Capone JP, „ Receptorul orfan al hormonului nuclear LXR alfa interacționează cu receptorul activat cu proliferatorul peroxizomului și inhibă semnalizarea proliferatorului peroxizomului. », J. Biol. Chem. , vol. 271, nr . 16,1996, p. 9189–92 ( PMID 8621574 , DOI 10.1074 / jbc.271.16.9189 )
Chu R, Lin Y, Rao MS, Reddy JK, „ Clonarea și identificarea deoxuridine trifosfatazei de șobolan ca inhibitor al receptorului alfa activat de proliferatorul peroxizomului. », J. Biol. Chem. , vol. 271, nr . 44,1996, p. 27670-6 ( PMID 8910358 , DOI 10.1074 / jbc.271.44.27670 )
Tugwood JD, Aldridge TC, Lambe KG, Macdonald N, Woodyatt NJ, „ Receptorii activați cu proliferator de peroxizom: structuri și funcție. », Ann. NY Acad. Știință. , vol. 804,1997, p. 252–65 ( PMID 8993548 , DOI 10.1111 / j.1749-6632.1996.tb18620.x )
Li H, Gomes PJ, Chen JD, „ RAC3, un steroid / receptor nuclear asociat coactivator care este legat de SRC-1 și TIF2. », Proc. Natl. Acad. Știință. SUA , vol. 94, nr . 16,1997, p. 8479–84 ( PMID 9238002 , PMCID 22964 , DOI 10.1073 / pnas.94.16.8479 )
Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M, „ p300 funcționează ca un coactivator pentru receptorul alfa activat de proliferatorul peroxizomului. », J. Biol. Chem. , vol. 272, nr . 52,1998, p. 33435–43 ( PMID 9407140 , DOI 10.1074 / jbc.272.52.33435 )
Inoue I, Shino K, Noji S, Awata T, Katayama S, „ Exprimarea receptorului alfa activat de proliferatorul peroxizomului (PPAR alfa) în culturile primare de celule endoteliale vasculare umane. ", Biochem. Biofizi. Rez. Uzual. , vol. 246, n o 21998, p. 370–4 ( PMID 9610365 , DOI 10.1006 / bbrc.1998.8622 )
Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA, „ Un rol de reglementare pentru RIP140 în activarea receptorilor nucleari. », Mol. Endocrinol. , vol. 12, n o 6,1998, p. 864–81 ( PMID 9626662 , DOI 10.1210 / mend.12.6.0123 )
Rubino D, Driggers P, Arbit D, Kemp L, Miller B, Coso O, Pagliai K, Gray K, Gutkind S, Segars J, „ Caracterizarea lui Brx, un nou membru al familiei Dbl care modulează acțiunea receptorului de estrogen. », Oncogene , vol. 16, n o 19,1998, p. 2513–26 ( PMID 9627117 , DOI 10.1038 / sj.onc.1201783 )
Yuan CX, Ito M, Fondell JD, Fu ZY, Roeder RG, „ Componenta TRAP220 a unui complex coactivator de proteine asociate cu receptorul hormonului tiroidian (TRAP) interacționează direct cu receptorii nucleari într-un mod dependent de ligand. », Proc. Natl. Acad. Știință. SUA , vol. 95, nr . 14,1998, p. 7939–44 ( PMID 9653119 , PMCID 20908 , DOI 10.1073 / pnas.95.14.7939 )
Chinetti G, Griglio S, Antonucci M, Torra IP, Delerive P, Majd Z, Fruchart JC, Chapman J, Najib J, Staels B, „ Activarea receptorilor alfa și gamma activați de proliferatori induce apoptoza macrofagelor derivate din monocite umane. », J. Biol. Chem. , vol. 273, nr . 40,1998, p. 25573–80 ( PMID 9748221 , DOI 10.1074 / jbc.273.40.25573 )
Costet P, Legendre C, Moré J, Edgar A, Galtier P, Pineau T, „ Deficitul de alfa-izoformă al receptorului activat cu proliferatorul Peroxisomului duce la dislipidemie progresivă cu obezitate și steatoză dimorfă sexuală. », J. Biol. Chem. , vol. 273, nr . 45,1998, p. 29577–85 ( PMID 9792666 , DOI 10.1074 / jbc.273.45.29577 )
Masuda N, Yasumo H, Furusawa T, Tsukamoto T, Sadano H, Osumi T, „ Factorul de legare a receptorilor nucleari-1 (NRBF-1), o proteină care interacționează cu un spectru larg de receptori de hormoni nucleari. ”, Gene , vol. 221, n o 21998, p. 225–33 ( PMID 9795230 , DOI 10.1016 / S0378-1119 (98) 00461-2 )
Rakhshandehroo M, Sanderson LM, Matilainen M, Stienstra R, Carlberg C, de Groot PJ, Müller M, Kersten S, „ Analiza cuprinzătoare a reglării dependente de PPARalpha a metabolismului lipidelor hepatice prin profilarea expresiei. ”, PPAR Res. , vol. 2007,2007, p. 1-13 ( PMID 18288265 , PMCID 2233741 , DOI 10.1155 / 2007/26839 )